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Induzierte pluripotente Stammzellen: Neue Hoffnung bei AMD?

Als Experte für degenerative Netz­haut­erkrankungen sieht Prof. Volker Busskamp (Universitäts-Augenklinik Bonn/TU Dresden) auch in der Augenheilkunde ein großes Potenzial für die Stammzell-Technologie.

Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) haben das Potenzial, sich in die unter­schied­lichs­ten Zelltypen und Gewebe zu verwandeln. Die „Kochrezepte“ für diese Umwandlung sind jedoch häufig kompliziert und schwer umsetzbar. Forscher des Zentrums für Regenerative Therapien Dresden (CRTD) der TU Dresden, der Harvard University (USA) und der Universität Bonn haben einen Weg gefunden, wie sich aus den iPS systematisch hunderte verschiedene Zellen schnell und einfach mit Hilfe von Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren gewinnen lassen. Diese Quelle können Wissenschaftler über die Non-Profit-Organisation Addgene nutzen. Die Ergebnisse wurden in „Nature Biotechnology“ veröffentlicht.

Einfache „Kochrezepte“ gesucht

Die Wissenschaftler verwendeten menschliche iPS, die aus Bin­de­ge­webs­zel­len in einen quasi-embryonalen Zustand rück­pro­gram­miert wurden. Im Prinzip lassen sich aus iPS-Zellen alle möglichen aus­dif­fe­ren­zier­ten Zellen gewinnen – von der Nerven- bis zur Blut­ge­fä­ß­zelle, wobei jedes Rezept maß­ge­schnei­dert ist. „Die meisten Dif­fe­ren­zie­rungs­pro­to­kolle sind sehr aufwendig und kompliziert. Sie können aus den iPS nicht gleichzeitig und kontrolliert in einer Kultur verschiedene aus­dif­fe­ren­zierte Zellen gewinnen“, sagt Prof. Volker Busskamp, der zugleich zur Bonner Universitäts-Augenklinik, dem Exzel­lenz­clus­ter ImmunoSensation2 der Universität Bonn, Exzel­lenz­clus­ter Physik des Lebens (PoL) und zum CRTD der TU Dresden gehört.

Zusammen mit einem Team von der Harvard University, der TU Dresden und der Universität Bonn suchte er nach einem Weg, wie sich die komplizierten Verfahren durch einfache „Kochrezepte“ ersetzen lassen. Mit einem groß angelegten Screening fanden die Forscher insgesamt 290 DNA-bindende Proteine, die Stammzellen schnell und effizient zu Zielzellen umprogrammieren. Die Forscher wiesen nach, dass jeweils nur ein Tran­skrip­ti­ons­fak­tor genügt, um binnen vier Tagen aus den Stammzellen aus­dif­fe­ren­zierte Nerven-, Bindegewebs-, Blutgefäß- und Gliazellen zu züchten. Letztere ummanteln als „Isolatoren“ Gehirnzellen.

Ein genetisches Schaltbrett für die Stamm­zell­dif­fe­ren­zie­rung

Mit automatisierten Verfahren schleusten die Forscher die DNA-Sequenz für den jeweiligen Tran­skrip­ti­ons­fak­tor und weitere Steu­e­rungs­ele­mente in das Erbgut der Stammzellen ein. Die Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren konnten durch die Zugabe eines Moleküls aktiviert werden, und dadurch wandelte sich ein Teil der transgenen Stammzellen in aus­dif­fe­ren­zierte Zellen um. Stammzellen und aus­dif­fe­ren­zierte Zellen ließen sich durch Zellmarker unterscheiden und automatisch sortieren. Dann untersuchten die Forscher, wie viel eines bestimmten Tran­skrip­ti­ons­fak­tors in den aus­dif­fe­ren­zier­ten Zellen im Vergleich zu den Stammzellen vorlag. „Je größer der Unterschied, desto wichtiger scheint der jeweilige Tran­skrip­ti­ons­fak­tor für die Umwandlung der iPS in aus­dif­fe­ren­zierte Zellen zu sein“, erläutert Busskamp.

Auf diese Weise testete das Team insgesamt 1732 potenzielle Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren an drei verschiedenen Stammzell-Linien. Für 290 unter­schied­liche Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren fanden die Forscher dahingehend eine Wirkung, dass die iPS sich in aus­dif­fe­ren­zierte Zellen umwandelten. Das ist Neuland, weil diese Eigenschaft der iPS-Programmierung von 241 der entdeckten Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren vorher nicht bekannt war. Am Beispiel der Nerven-, Bindegewebs-, Blutgefäß- und Gliazellen wiesen die Forscher mit verschiedenen Tests nach, dass die umgewandelten Zellen in ihrer Funk­ti­ons­fä­hig­keit nahe an menschliche Körperzellen herankommen.

Die Ergebnisse stoßen neue Türen in der Forschung auf

„Der Vorteil der identifizierten Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren besteht darin, dass sie besonders schnell und einfach iPS in Körperzellen umwandeln und sich daraus auch potenziell komplexere Gewebe bilden lassen“, sagt Busskamp. Was Wochen oder gar Monate dauerte, findet nun binnen Tagen statt. An Stelle aufwendiger und langwieriger Protokolle genügt bei den im Massen-Screening her­aus­ge­fun­de­nen Treffern nur ein Tran­skrip­ti­ons­fak­tor.

„Diese Ergebnisse stoßen neue Türen auf“, sagt Prof. George M. Church von der Harvard University. „Die Vielfalt, Einfachheit und Schnelligkeit der Stamm­zell­pro­gram­mie­rung anhand von Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren ermöglicht Stamm­zell­for­schung in großem Stil. Weltweit arbeiten bereits 50 andere Gruppen mit unseren pro­gram­mier­ba­ren Stammzell-Linien sowie mit der Tran­skrip­ti­ons­fak­torsammlung.“ Die beiden Erstautoren Alex H.M. Ng und Parastoo Khoshaklagh aus Harvard haben mittlerweile das Startup GC Therapeutics in Cambridge (USA) gegründet, das programmierbare Stammzellen mit maß­ge­schnei­derten, integrierten Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren zur Verfügung stellt.

„Die Kooperation der verschiedenen For­schungs­ein­rich­tun­gen war sehr erfolgreich, da die unter­schied­lichen Disziplinen sich sehr gut ergänzt und verzahnt haben“, sagt Busskamp. Wissenschaftler können nun weltweit die Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren nutzen, weil diese über die Non-Profit-Organisation Addgene bereitgestellt werden.

Busskamp sieht gerade auch als Experte für Degenerative Netz­haut­erkrankungen in der Augenheilkunde ein großes Potenzial für die Stammzell-Technologie. „Für Erkrankungen, bei denen die Netzhaut zugrunde geht, wie etwa bei der Altersbedingten Makula­degeneration (AMD), besteht die Hoffnung, irgendwann einmal die betroffenen Sehzellen mit Hilfe der Umwandlung von iPS zu ersetzen“, sagt Busskamp. „Mein Team arbeitet darauf hin.“

Förderung: Prof. Busskamp wird als Freigeist Fellow der Volks­wa­gen­Stif­tung, von der Deutsche For­schungs­ge­mein­schaft und mit einem ERC-Starting Grant der Europäischen Union gefördert.

Quelle: biermann-medizin

Datum: 
Dienstag 15. Dezember 2020, 17:12
Kategorien: 
Grund­lagen­forschung