Neue Einblicke in das menschliche Sehen

Forschende unter der Leitung von Polina Isaikina vom Paul Scherrer Institut (PSI) haben die drei­di­men­si­o­nale molekulare Struktur menschlicher Zapfenopsine im Dunkelzustand, vor ihrer Aktivierung durch Licht, bestimmt.

Sie lassen uns die Welt in Farben sehen, Objekte um uns herum scharf erkennen und ermöglichen uns, schnelle Bewegungen wahrzunehmen. Die Rede ist von Zapfenopsinen – winzigen, licht­emp­find­li­chen Rezep­tor­pro­te­i­nen in unserer Netzhaut. Doch diese Alleskönner des Tages­licht­se­hens sind häufig auch an Netz­haut­erkrankungen beteiligt. Eine Beein­träch­ti­gung der Funktion der Zap­fen­re­zep­to­ren, verursacht durch genetische Mutationen oder andere degenerative Prozesse, kann zu Erkrankungen wie Farbblindheit führen. Zudem kann sie zu alters­be­ding­ter Makula­degeneration (AMD) führen.

In einer neuen Studie ist es Polina Isaikina und Sarah L. Schmidt, zwei Forscherinnen vom Zentrum für Life Sciences am PSI, gelungen, erstmals die drei­di­men­si­o­nale Struktur menschlicher Zapfenopsine im Dunkelzustand zu bestimmen. Zudem konnten sie zeigen, wie ihre molekulare Architektur ihre schnelle Aktivierung durch Licht ermöglicht. Dies liefert wichtige neue Einblicke in das menschliche Sehen und seine Evolution. Darüber hinaus eröffnet es neue Ansatzpunkte für die Erforschung bislang kaum behandelbarer Augen­erkrankungen. Die Studie wurde in Zusam­me­n­a­r­beit mit Kolleginnen und Kollegen am PSI, der Extreme Light Infra­s­truc­ture in Tschechien sowie der Universität Tokio in Japan durchgeführt. Die Ergebnisse der Unter­su­chun­gen wurden in der Fach­zeit­schrift „Science“ ver­öf­fent­licht.

Zapfenopsine: Unruhige Gesellen

Zapfenopsine sind Pho­to­re­zep­tor­pro­te­ine, die in den Zapfenzellen vorkommen. Sie liegen dicht gepackt in der Fovea centralis. Wir Menschen haben sechs bis sieben Millionen Zapfen in jedem Auge. Ihre Rezep­tor­pro­te­ine werden durch Licht aktiviert. Dadurch lösen sie eine Signalkaskade aus, die letztlich elektrische Signale erzeugt, die vom Gehirn verarbeitet werden. Da dieser Prozess extrem schnell abläuft, ermöglichen es uns die Zapfenopsine, bewegte Objekte mit den Augen zu verfolgen. Allerdings sind sie haupt­säch­lich bei Tageslicht aktiv. Bei wenig Licht, in der Dämmerung und nachts, übernimmt das Stäb­che­nop­sin in den Stäb­chen­zel­len diese Aufgabe.

Die drei­di­men­si­o­nale Struktur der Zapfenopsine vor Aktivierung durch Licht sowie die Gründe für ihre außer­ge­wöhn­lich schnellen Reaktionen, waren bislang nur schwer zu ent­sch­lüs­seln. Diese Rezeptoren sind sehr dynamisch und können sich selbst im Dunkeln spontan aktivieren. Das erschwert ihre Isolierung in einem einzelnen, klar definierten Zustand erheblich.

Um ver­se­hent­li­che Aktivierungen zu vermeiden, arbeiteten die Forschenden im Labor aus­schließ­lich unter sehr schwachem rotem Licht bei Wellenlängen, die für die Zapfenopsine kaum empfindlich sind. „Um die drei­di­men­si­o­nale Struktur dieser Rezeptoren im Dunkelzustand zu bestimmen und ihre schnelle Aktivierung zu verstehen, mussten wir große technische Hürden überwinden“, erklärt Isaikina. „Dazu mussten wir mehrere fort­ge­schrittene Methoden kombinieren. Unter anderem setzten wir Kryo-Elek­tro­nen­mi­kro­sko­pie, ultraschnelle Laser­spek­tro­sko­pie, biochemische und zelluläre Tests ein. Zusätzlich nutzten wir com­pu­ter­ge­stützte Werkzeuge, mit deren Hilfe wir diese Rezeptoren gezielt optimieren und für detaillierte Unter­su­chun­gen stabilisieren konnten.“

Die Mühe hat sich gelohnt: Das For­schungs­team präsentiert nun erstmals die Strukturen menschlicher Zapfenopsine, speziell der blau- und grün­emp­find­li­chen Varianten in ihrem inaktiven Zustand im Dunkeln. Obwohl das rote Zapfenopsin nicht direkt untersucht wurde, deutet seine enge genetische Ähnlichkeit mit dem grünen darauf hin, dass ähnliche molekulare Prinzipien gelten dürften.

Manö­vrier­raum für ein Molekül

Um zu verstehen, warum Zapfenopsine Lichtimpulse im Handumdrehen in elektrische Signale umwandeln können, lohnt sich ein Blick auf ihren strukturellen Aufbau. „Im Zentrum jedes Zapfenopsins befindet sich das sogenannte Retinal, ein licht­emp­find­li­ches Molekül, das aus Vitamin A gebildet wird.“, erklärt Schmidt, Doktorandin und Erstautorin der Studie.

Wenn Licht auf das Auge trifft, überträgt es Energie auf das Retinal, wodurch dieses seine Form verändert. Das ist wiederum der Auslöser für die Aktivierung des Pho­to­re­zep­tors und die Erzeugung eines elektrischen Signals ans Gehirn, wo die visuellen Informationen verarbeitet werden. „Unsere neuen strukturellen und funktionellen Daten deuten darauf hin, dass Zapfenopsine auf schnelle Signal­über­tra­gung ausgelegt sind“, so Schmidt.

Ihre molekulare Struktur umfasst ein Netzwerk von internen „Mikro­schal­tern“, durch die sie sich mit ihrem intra­zel­lu­lä­ren Signalpartner, dem trans­du­zie­ren­den G-Protein, verbinden können. Da diese Wech­sel­wir­kung bereits im Ruhezustand stattfindet, kann die Signal­über­tra­gung extrem schnell ablaufen, sobald Licht absorbiert wird. Diese molekulare Bereitschaft erklärt, wie Zapfenopsine das Sehen bei Tageslicht ermöglichen.

Ein weiterer Faktor, der zur Geschwin­dig­keit der Zapfenopsine beiträgt, liegt in der Architektur der Retinal-Bin­dungs­stelle. Im grünen Zapfenopsin bei­spiels­weise ist diese Bin­dungs­ta­sche am Ein- und Austritt relativ offen. Dadurch kann das Retinal nach einem Lichtimpuls schnell ausgetauscht werden, sich also auf den nächsten Impuls vorbereiten. Dieser schnelle Austausch ermöglicht eine rasche Aktu­a­li­sie­rung visueller Informationen im Gehirn.

Die PSI-Forschenden entdeckten jedoch noch etwas anderes: Die Retinal-Bin­dungs­ta­sche des blau­emp­find­li­chen Opsins ist kompakter und weist gewis­ser­ma­ßen „geschlossene Türen“ auf, die die Bewegung des Retinals wirksam einschränken. Daher ist ein Lichtreiz mit höherer Energie erforderlich, um eine Formänderung des Retinal-Liganden zu bewirken. Blaues Licht trägt von Natur aus mehr Energie als grünes oder rotes Licht. Daher eignet es sich besonders gut, um diesen Übergang auszulösen. Im Gegensatz dazu kann sich das Retinal im grün­emp­find­li­chen Opsin deutlich freier bewegen. So reagiert der Rezeptor bereits auf ener­gie­är­me­res grünes Licht. Außerdem kann sich der Rezeptor sogar ohne Licht spontan aktivieren.

Zapfenopsine als the­ra­peu­ti­sche Ziele

Die Ergebnisse dieser Studie könnten das Verständnis von Augen­erkrankungen, bei denen Pho­to­re­zep­to­ren in den Zapfenzellen verloren gehen oder nicht richtig funktionieren, verbessern. Weltweit sind Hunderte Millionen Menschen von verschiedenen Formen von Seh­be­ein­träch­ti­gun­gen betroffen. Etwa fünf Prozent der Welt­be­völ­ke­rung leiden bei­spiels­weise an Farb­seh­stö­run­gen, überwiegend Männer. Schwerere Formen der AMD können zu einem Verlust des zentralen Sehens führen. In fort­ge­schrittenen Fällen kann AMD zur Erblindung führen.

„Unsere neuen Ergebnisse liefern detaillierte molekulare und strukturelle Einblicke in die Funk­ti­ons­weise der Zapfenopsine“, erörtert Isaikina. „Ein detailliertes strukturelles Verständnis dieser Mechanismen hilft uns zu erkennen, wo bei solchen Erkrankungen etwas schiefläuft und wo gezielte Therapien ansetzen könnten.“

Langfristig erhoffen sich die Forschenden, dass ihre Ergebnisse die Entwicklung von Medikamenten die gezielt an Zapfenopsinen ansetzen voranbringen. Diese könnten dann deren Funktion stabilisieren und den Sehverlust verlangsamen. Die neuen Erkenntnisse aus der Studie eröffnen zudem Mög­lich­kei­ten für die Entwicklung präziserer opto­ge­ne­ti­scher Behandlungen. Dabei werden licht­emp­find­li­che Proteine so verändert, dass sie zelluläre Signal­pro­zesse wie­der­her­stel­len oder modulieren.

Quelle: biermann-medizin.de